E' l'anno del debutto: il 6 maggio del 1906; 30 dovevano essere le auto schierate alle tribune di Cerda; una agitazione al porto di Genova, da cui sarebbero dovute partire le auto iscritte, impedì la partecipazione di tutte; alle 6 del mattino furono in 10 a schierarsi: cinque Itala, due Bayard-Clément, una Berliet, una Hotchkiss ed una Fiat. Piloti di fama internazionale vi presero parte. Si partiva a 10 minuti di distanza l'uno dall'altro, 148 Km da percorrere per tre volte per un totale di Km 446,469.

Attentissima l'organizzazione logistica: l'Hotel delle Terme di Termini Imerese divenne il quartier generale, lì era anche possibile andare al banco delle scommesse e puntare sul pilota che si pensava potesse vincere; nella stessa cittadina, nella zona adiacente l'albergo, Florio affittò tutti i locali pianterreno esistenti per utilizzarli come deposito di materiali; il tracciato fu cosparso di Fix, una miscela bituminosa che avrebbe reso le fatiscenti strade siciliane più percorribili garantendo più aderenza alle vetture e sollevando meno polvere; Buonfornello veniva dotata di una direzione corse, di un ristorante, di un pronto soccorso ed inoltre ebbe il telegrafo internazionale, il secondo esistente in Italia; Florio si occupò della costruzione di 400 mt di strada ferrata parallela alla linea ferroviaria principale e, grazie a questa, le Ferrovie dello Stato organizzarono corse speciali da Palermo verso la stazione ferroviaria di Buonfornello facendovi giungere 12.000 persone.

Durante tutta la gara, due bande musicali ebbero il compito, alternandosi, di intrattenere tutto il pubblico presente alle tribune. L'avvenimento fu, oltre che sportivo, mondano: erano presenti non solo Donna Franca Florio ma anche la Contessa Morosini, la Contessa Mazzarino, la Duchessa Massari Zavaglia, la Principessa Lanza di Trabia, la Principessa Pignatelli e buona parte dell'aristocrazia siciliana del tempo.

Il rettilineo di Buonfornello, dopo 9h32'22'', fu tagliato da Alessandro Cagno su Itala; la sua media fu di 46,800 Km/h, suo anche il giro più veloce in pista: 2h50'10'' ad una media di 52,474 Km/h; quasi 30 minuti il distacco dato al secondo sul traguardo, Graziani su Itala, seguito a poco meno di 15 minuti da Bablot su Berliet.

La prima agenzia fotografica a distribuire le foto della Targa Florio fu la francese "Agence Rapide". Fama, foto e resoconto della Targa fecero il giro del mondo. Il mito della Targa esiste già.