Tutte le edizioni dal 1951 al 1973, ultimo anno della Targa Florio, si disputarono sul Piccolo Circuito delle Madonie. Nel 1955 la Targa venne ammessa nel calendario internazionale come prova valida per il Campionato Mondiale Sport iniziato nel 1950. Il primo Campionato del Mondo viene organizzato il 13 maggio del 1950 sul circuito di Silverstone in Gran Bretagna.

Le Tribune di Cerda si riempiono di meccanici delle Case Ufficiali impegnate nel campionato mondiale: in Sicilia giunsero la Ferrari, la Maserati e la Mercedes con un parco piloti costituito dal meglio che si poteva trovare: Fangio, Moss, Collins, Fitch. Castellotti, Manzon. Non da meno il parco macchine: Mercedes 300 SLR, Ferrari 750 Monza e 857 S. Per la Maserati la 200S si presentò alla Targa Florio con due diversi esemplari: la n° 2401, vettura ufficiale affidata alla coppia Bracco/Bordoni, e una 150S equipaggiata con un motore 2 litri.

Il 1958 è l'anno della prima vittoria Ferrari sul circuito della Targa Florio da quando la corsa entrò a far parte del campionato mondiale marche: la casa di Maranello scese in Sicilia forte di quattro Testarossa tre litri. Giunse per prima al traguardo la Ferrari di Musso - Gendebien.

Dal 1959, anno in cui è morto Vincenzo Florio, l'organizzazione della gara - prima condotta all'unisono tra ACI e Florio - passa interamente nelle mani dell'Automobil Club Italiano che ancora oggi continua a portare avanti egregiamente il nome e la tradizione della mitica gara.

Gli anni 60 rappresentano l'apice della Targa Florio e il consolidarsi del duello tra la Ferrari e la Porsche alternato dal domino Ford e dall'entrata tra le case automobilistiche in perenne competizione dell'Alfa Romeo; protagonista del periodo è il palermitano Vaccarella, il preside volante, che, alla guida della Maserati birdcage 2,9 litri, diede spettacolo sulle curve del circuito inserendosi nell'accesa lotta tra Ferrari e Porsche e sfortunatamente costretto al ritiro dopo aver bucato il serbatoio a soli due giri dal termine della gara. La 45esima Targa, nel 1961, più di tutte rappresentò il momento della sfida tra la Ferrari 246 SP e la Porsche RS 61. Una lotta che si tenne dal primo all'ultimo giro, che riuscì a tenere col fiato sospeso il pubblico fino all'ultimo dei 720 km e che segnò la vittoria della Ferrari di Von Trips, contribuendo a farle ottenere il titolo del Campionato Mondiale Sport di quell'anno, contro le Porsche considerate le favorite del circuito grazie alla loro grande maneggevolezza. L'edizione del 1962 fu valida anche come prova del Mondiale Challenge di Velocità e Durata, fu l'anno dell'en plein Ferrari che vinse tutte e quattro le prove in calendario. Il 5 maggio del 1963 la 47esima Targa Florio si apre all'insegna della continua sfida tra Porsche e Ferrari: esaltante la lotta tra la Ferrari Dino e la berlinetta RS 61 Porsche, che taglia il traguardo per prima lasciandosi la Ferrari spyder alle spalle dopo un violento temporale. Dal 1964 ritorna in campo il colosso americano Ford inaugurando un nuovo periodo di sfide ingaggiate contro la rossa di Maranello e la Porsche e che sarebbe continuato negli anni successivi. Il 1965 è l'anno della prima vittoria di Nino Vaccarella con la Ferrari 275 P2 sul tracciato siciliano. E intanto continua la sfida tra il colosso americano e la casa di Maranello: il 1966 è l'anno della dominazione Ford con le GT 40 e le MK II. L'edizione della Targa, la 50esima, prende invece l'avvio con l'agguerritissima lotta tra Porsche e Ferrari: una uscita di strada della Dino di Lorenzo Bandini - causata da un doppiato che non lasciava via libera - segnerà la vittoria della Porsche; la Ferrari perderà il trofeo internazionale sport prototipi aggiudicato dalla Ford. Nel 1968 cambia il vertice della sfida: saranno Porsche e Alfa Romeo a contendersi il primato sul circuito madonita. E sarà la Porsche a fare la parte del leone. Dal 1966 al 1970 rimarrà imbattuta sul circuito siciliano.

Il 1970 è l'anno del canto del cigno della Targa Florio, il Giornale di Sicilia intitolerà l'edizione "Florio Kolossal",: un'edizione che segna l'apice della oramai longeva manifestazione sportiva. Un parco piloti degno delle migliori manifestazioni sportive si schiera, il 3 maggio 1970, sulla griglia di partenza. La favorita, visto l'exploit degli anni precedenti, è la Porsche. I pronostici non verranno disattesi: Siffert taglierà il traguardo a bordo della piccola Porsche 908/3. Un'edizione funambolesca, come del resto quasi tutte lo erano state: Laine con la sua Porsche 908/2, il modello precedente a quello vincitore della maifestazione sportiva, percorrerà il penultimo giro con sole tre ruote: l'anteriore destra si era persa per starda ma non aveva certamente costituito un intralcio alla guida del pilota, considerato anche il suo tempo su giro. Si replica nel 1971. Unico neo per gli oltre 500.000 sportivi giunti da ognidove per assistere alla gara è la diserzione della Ferrari. Poco male: il duello di testa sarà tra l'Alfa Romeo e la Porsche. E' questa l'edizione della seconda vittoria di Vaccarella; tutte le Porsche in gara usciranno: sul podio, dopo l'idolo siciliano, un'altra Alfa Romeo e, terza, una Lola, quella di Bonnier già vincitore in due edizioni della Targa.

L'edizione del 1972, la 56esima, è ricordata come quella più veloce: la media su giro di 122 km/h rimarrà imbattuta. Ritorna la casa di Maranello che schiera la 312 P, l'Alfa Romeo si presenta con la 33tt3, la Lola con un motore Ford Cosworth otto cilindri. L'idolo delle madonie, Vaccarella, esce subito di scena: il compagno di squadra, Stommelen, riporta l'auto ai garages con solo sette cilindri; la lotta, tenuta sul filo del secondo fino all'ultimo giro, è tra l'Alfa Romeo di Marko e la Ferrari di Merzario: un duello che farà rimanere col fiato sospeso il pubblico fino all'ultimo giro; al traguardo la Ferrari giunge prima, dopo undici giri di lotta continua, staccando l'Alfa di Marko di soli 17 secondi.